Impact of aging on the tumor microenvironment in oral cancer: Mechanisms and therapeutic perspectives

الملخص: يُعد سرطان الفم من المشكلات الصحية المهمة على مستوى العالم، وتزداد آثاره بصورة خاصة لدى كبار السن. وتؤثر عملية التقدم في العمر بشكل ملحوظ في البيئة الدقيقة للورم، بما ينعكس على بدء نشوء الورم وتطوره والاستجابة للعلاج. وتستعرض هذه المراجعة الأدلة المتاحة حول تأثيرات الشيخوخة في البيئة الدقيقة للورم في سرطان الفم، وتطور أمراض الفم، وانعكاسات ذلك على العلاج. تم جمع الدراسات من خلال بحث منهجي في الأدبيات المنشورة ضمن قاعدتي بيانات PubMed وMEDLINE خلال الفترة من يناير 2010 إلى يناير 2025. وتسهم عدة تغيرات مرتبطة بالتقدم في العمر، مثل الشيخوخة الخلوية، وشيخوخة الجهاز المناعي، وإعادة تشكيل المصفوفة خارج الخلوية، والالتهاب المزمن منخفض الدرجة المرتبط بالشيخوخة، واضطراب وظائف الأوعية الدموية، في تكوين بيئة مواتية لنمو الورم، مما يساعد على الإفلات من الاستجابة المناعية ويزيد من مقاومة العلاج. وتناقش هذه المراجعة آليات الشيخوخة الخلوية، واضطراب تنظيم الجهاز المناعي، والإجهاد التأكسدي، والخلل الوظيفي في بطانة الأوعية الدموية، إضافة إلى أدوارها في إضعاف المناعة المضادة للأورام وتقليل الاستجابة للعلاج لدى المرضى كبار السن. وتشير الأبحاث إلى أن هذه التغيرات المرتبطة بالعمر مترابطة فيما بينها، وأنها تعمل مجتمعة على تعزيز تطور الورم والمساهمة في مقاومة العلاج. وقد أسهمت الأبحاث في مجال بيولوجيا الشيخوخة والبيئة الدقيقة للورم في إبراز توجهات علاجية جديدة قد تشمل استهداف آليات الشيخوخة الخلوية، وتعديل الاستجابة المناعية، واستهداف شيخوخة الأوعية الدموية. ولا تزال هناك حاجة إلى فهم أعمق للتغيرات المرتبطة بالعمر في البيئة الدقيقة للورم من أجل تطوير تدخلات علاجية مخصصة تراعي التقدم في العمر، بما يسهم في تحسين النتائج السريرية لدى كبار السن المصابين بسرطان الفم. Abstract: Oral cancer is a significant health problem worldwide, with particularly great impacts on elderly people. The aging process has a major impact on the tumor microenvironment (TME), affecting tumor initiation, progression, and the response to therapy. The present review summarizes the existing evidence regarding the effects of aging on the TME in oral cancer, the progression of oral diseases, and the implications for therapy. Studies were retrieved by conducting a structured literature search in the PubMed and MEDLINE databases from January 2010 to January 2025. Various age-related events such as cellular senescence, immunosenescence, extracellular matrix remodeling, chronic low-grade inflammation (inflammaging), and vascular dysfunction contribute to the creation of a pro-tumorigenic niche, which facilitates immune evasion and treatment resistance. The mechanisms of cellular senescence and immune deregulation, oxidative stress, and endothelial dysfunction are discussed in this review, as well as their roles in reducing anti-tumor immunity and therapeutic responses in elderly patients. Research shows that all of these age-related modifications are interconnected, and together they promote tumor progression and are involved in therapeutic resistance. Geriatric biology and TME research has highlighted new therapeutic approaches that could involve targeting senescence mechanisms, immune modulation, and vessel aging. Further insights into age-related TME dynamics are needed to develop aging-focused, tailored interventions that can enhance clinical results in older individuals with oral cancer.