Abstract / Summary
La fibrose établie peut persister après disparition du stimulus qui l’a initiée. Ce travail propose un cadre dans lequel le réseau relationnel effectif dépend de l’état biologique et où les mécanismes de maintien sont distingués des mécanismes d’initiation. Trois classes de structures sont considérées : cycles de rétroaction, flux pathologiques persistants et mémoires lentes. Une coupure contextuelle n’est considérée comme reconfigurative que si, après une perturbation transitoire puis son retrait, le système ne revient pas vers l’état fibrotique. Le cadre est développé sur un point méthodologique central : les niveaux d’état ne permettent pas, à eux seuls, d’identifier les relations fonctionnelles qui assurent le maintien. Une relation candidate doit être sondée par un protocole de perturbation contrôlé et une réponse dynamique mesurée. Une sensibilité interventionnelle locale est ainsi définie afin de distinguer présence d’une relation, gain fonctionnel et nécessité pour le maintien. Cette sensibilité représente un effet total du protocole appliqué, pouvant inclure des chemins directs et médiés ; elle ne doit pas être confondue avec le poids d’une arête directe sans hypothèses d’identification supplémentaires. L’analyse de cycles documentés — intégrine β1–PIEZO1, YAP/TAZ–PAI-1–plasmine–adhésion et contractilité–activation mécanique du TGF-β latent — illustre la dépendance des coupures minimales à la représentation, aux passages obligatoires et aux voies de contournement. Le travail distingue également réduction du phénotype fibrotique, perte de l’auto-entretien et restauration structurelle et fonctionnelle. La présente version ajoute trois tests de cohérence. Un banc d’essai rétrospectif examine le nintedanib et la pirfénidone dans la fibrose pulmonaire idiopathique, l’échec du simtuzumab ciblant LOXL2 et la régression de fibroses hépatiques après guérison du VHC. Une instanciation mono-organe et multi-modèles rassemble ensuite plusieurs structures candidates de maintien dans la fibrose pulmonaire afin de définir un programme expérimental commun. Enfin, un modèle dynamique minimal simulable montre comment un même système peut présenter une suppression transitoire suivie d’un retour vers l’état fibrotique ou, lorsque la mémoire du couplage est suffisamment modifiée, une absence durable de retour. Une hypothèse supplémentaire concerne l’« information de résolution », entendue comme une configuration fonctionnelle permettant la désactivation durable des dépendances qui maintiennent l’état fibrotique. Une branche neuro-immune est considérée parmi les mécanismes candidats, sans être posée comme nécessaire au cadre général. Le cadre reste falsifiable. Il vise à identifier les dépendances réellement nécessaires une fois la fibrose établie, à mesurer leurs sensibilités interventionnelles et à déterminer si leur perturbation transitoire suffit à empêcher le retour vers l’état fibrotique. Le travail ne revendique pas de prédiction ex ante sur un essai dont les résultats sont déjà disponibles ; il précise les conditions qu’une future prédiction prospective et horodatée devra respecter.