Abstract / Summary
Summary: Background: Childhood pneumonia remains a leading cause of morbidity and mortality worldwide. Prenatal Zika virus (ZIKV) infection has been associated with severe outcomes such as Congenital Zika Syndrome (CZS), linked to excess hospitalisations. However, the long-term respiratory consequences of prenatal ZIKV exposure across the full clinical spectrum, including children without CZS, remain poorly understood. We aimed to examine the association between prenatal ZIKV exposure and community-acquired pneumonia-related hospitalisation or death during childhood. Methods: We conducted a population-based cohort study of live-born singletons in Brazil (January 2015–November 2018). We applied three complementary approaches under a triangulation framework, to strengthen confidence in the observed associations: IPTW-weighted Cox regression, a within-sibling stratified Cox model, and a negative control outcome analysis. Separate analyses compared ZIKV-exposed children with and without CZS to unexposed children. Findings: We included 4,108,409 unexposed children, 3900 ZIKV-exposed without CZS, and 1786 with CZS. Female sex accounted for 48.8%, 46.7%, and 53.1% across the three groups; the majority in each were of Brown/ Pardo maternal race/ethnicity (64.6%, 67.8%, and 72.4%). By 42 months, cumulative incidence of pneumonia-related hospitalisation or death was 15.6% (95% CI 13.7–17.5) among children with CZS, versus 3.9% (95% CI 3.2–4.7) among ZIKV-exposed children without CZS and 4.6% (95% CI 4.6–4.7) among unexposed children. In IPTW-weighted models, CZS was associated with a fourfold increased risk (aHR 4.12, 95% CI 3.64–4.66), consistent with the sibling comparison (aHR 4.15, 95% CI 1.62–10.64). Prenatal ZIKV exposure without CZS was not associated with the outcome across any approach. Negative control analyses suggested limited residual confounding. Interpretation: Children exposed to ZIKV in utero without CZS had a risk of pneumonia-related morbidity and mortality comparable to unexposed children, a reassuring finding for most exposed children. An increased risk was associated with prenatal ZIKV exposure only among children with CZS. These findings underscore the need for long-term follow-up and targeted respiratory prevention strategies for children with CZS. Funding: Wellcome Trust , Royal Society , and CNPq . Resumo: Contexto: A pneumonia adquirida na comunidade permanece como uma das principais causas de morbidade e mortalidade em crianças no mundo. A infecção pré-natal pelo vírus Zika (ZIKV) tem sido associada a desfechos graves, como a Síndrome Congênita do Zika (SCZ), que está associado ao aumento hospitalizações entre crianças com esta síndrome. Contudo, as consequências respiratórias tardias decorrentes da exposição pré-natal ao ZIKV, incluindo em crianças nascidas sem SCZ, permanecem pouco compreendidas. Métodos: Foi realizado um estudo de coorte de base populacional com nascidos vivos de gestações únicas no Brasil (janeiro de 2015 a novembro de 2018) para estimar o efeito total da exposição pré-natal ao ZIKV sobre a hospitalização e/ou óbito por pneumonia adquirida na comunidade durante a infância. Três abordagens complementares foram utilizadas na perspectiva da triangulação de evidências para fortalecer a inferência causal: regressão de Cox ponderada por IPTW, modelo de Cox estratificado com comparação entre irmãos e análise de desfecho de controle negativo. Análises separadas compararam crianças expostas ao ZIKV, com e sem SCZ, a crianças não expostas. Resultados: Um total de 4.108.409 crianças não expostas, 3.900 crianças expostas ao ZIKV sem SCZ e 1.786 com SCZ foram analisadas. Aos 42 meses, a incidência acumulada de hospitalização e/ou óbito por pneumonia foi de 15·6% (IC 95% 13·7–17·5) entre as crianças com SCZ, enquanto entre as crianças expostas ao ZIKV sem SCZ e as não expostas, os riscos acumulados foram 3·9% (IC 95% 3·2–4·7) e 4·6% (IC 95% 4·6–4·7), respectivamente. Nos modelos ponderados por IPTW, a SCZ associou-se a um risco quatro vezes maior (aHR 4·12, IC 95% 3·64–4·66), consistente com a comparação entre irmãos (aHR 4·15, IC 95% 1·62–10·64). A exposição pré-natal ao ZIKV sem SCZ não se associou a aumento de risco em nenhuma das abordagens analíticas. As análises de controle negativo sugeriram confundimento residual limitado. Interpretação: Neste estudo, a exposição pré-natal ao ZIKV aumentou a morbidade e a mortalidade por pneumonia apenas entre as crianças com SCZ; as crianças expostas sem SCZ apresentaram riscos comparáveis aos das não expostas. Esses achados reforçam a necessidade de seguimento de longo prazo e de estratégias direcionadas de prevenção respiratória para crianças com SCZ. Financiamento: Wellcome Trust, Royal Society, CNPq.