Granulome als Nährboden: die Rolle eines gestörten Fettstoffwechsels bei der Sarkoidose

Zusammenfassung Die Sarkoidose gilt klassischerweise als antigengetriebene, CD4-T-Zell-vermittelte Erkrankung, in deren Zentrum die Aktivierung von T helper 17.1 (Th17.1)-Zellen steht. Dieses Modell erklärt jedoch nur unzureichend, warum sehr unterschiedliche Auslöser zu einem ähnlichen histologischen Bild führen und warum Granulome bei manchen Patientinnen und Patienten spontan in Remission gehen, bei anderen jedoch persistieren und fibrosieren. Dieser Beitrag stellt die These vor, dass sich die Sarkoidose auch als Störung der „Entsorgungsfunktion“ von Makrophagen verstehen lässt: Wird phagozytiertes Material nicht effizient abgebaut, bleibt es liegen, belastet den Makrophagen metabolisch und unterhält die Entzündung. Ein zentraler Baustein dieser Perspektive ist der gestörte Fettstoffwechsel der Granulommakrophagen: Aktuelle Daten zeigen eine ausgeprägte lysosomale und lipidmetabolische Signatur, deren pharmakologische Modulation experimentell und vielleicht auch therapeutisch die Granulombildung reduzieren kann. Zusätzlich verknüpft ein mammalian Target Of Rapamycin Complex 1 (mTORC1)-abhängiges, Matrix Metalloproteinase 12 (MMP12)-vermitteltes Programm die granulomatöse Entzündung direkt mit der myokardialer Fibrose, einer der klinisch bedeutsamsten Komplikationen der kardialen Sarkoidose, während Janus kinase (JAK)- und mTORC1-Inhibitoren belegen, dass ein etablierter Granulommakrophagenphänotyp grundsätzlich reversibel ist. Auch das paradoxe Auftreten sarkoider Granulome unter Tumor Necrosis Factor (TNF)-Blockade lässt sich in diesem Rahmen neu einordnen: TNF trägt offenbar sowohl zur Entsorgung von phagozytiertem Material als auch zur Stabilisierung etablierter Granulome bei, sodass seine Hemmung je nach Krankheitsstadium und Molekül gegensätzliche Effekte haben kann.